星奕昂王立群：在原始创新的道路上，每一天都在探索

2021年，王立群从明星细胞治疗公司复星凯特生物科技有限公司卸下了首席执行官一职。与此同时，复星凯特拿到了国内第一款CAR-T药物的上市批件。同年，他创办了星奕昂（上海）生物科技有限公司，并出任董事长兼首席执行官，开始了iPSC-CAR-NK药物的研发。

从引入国外明星细胞治疗药物到原创创新一款新药，王立群究竟如何看待这条新的赛道，又有怎样的新的感悟。日前，记者专访了这位行业风云人物。

从自体到通用

人体内有两大免疫细胞，一个是T细胞，另一个是NK细胞。NK细胞是人体免疫的第一道防线，而T细胞需要经过“培训”之后，才能构建起第二道防线。用一个简单的比喻，NK细胞像是泛目标覆盖的火炮，而T细胞更像是精准打击的导弹。

目前获批的T细胞免疫治疗，都是将患者的自体T细胞进行收集和改造。虽然CAR-T被证明有很好的疗效，甚至有一些治愈肿瘤的“神奇”效果。但自体T细胞的个性化改造，也意味着昂贵的成本以及高昂的治疗费用，远远超过了一般人的负担能力。

如果能够制造出通用型细胞治疗产品，不就可以降低成本，让更多患者用得起？这个想法看似美妙，但其实想要实现却绝非易事。研究发现，能够精准靶向肿瘤的CAR-T细胞，其受体也会识别异体的细胞，从而攻击宿主（GvHD）。如果要改造出一个能够通用的T细胞，就需要把编码T细胞受体的基因敲除，这无疑是一个额外的步骤。同时，CAR-T自身表面特异性的蛋白会被异体免疫系统识别并清除(HvGD)。因此需要完成其它多重编辑以避免被人体免疫系统清除，从而使得T细胞能发挥肿瘤持续杀伤作用。

王立群表示，与T细胞相比，NK细胞天然不会识别和攻击异体细胞/组织，这是通用细胞药物开发的前提。“我们只需要进行其他基因编辑，克服异体排异，同时把NK的其他缺点去掉，将其改造成一个通用有效的细胞产品。”王立群直言不讳地说，“我当时从CAR-T赛道转到CAR-NK赛道，不是说换个花样，而是我认定从自体产品到通用产品，将是一个革命性的变革。”

从血液瘤到实体瘤

自从2020年以来，已经有二个重要事件吹响了NK细胞免疫治疗的冲锋号。一是外周血NK细胞、iPSC-NK细胞、脐血-NK细胞进入了规模化扩增生产；二是异体CAR-NK细胞在同等疗效下避免了CAR-T细胞疗法的毒副作用。工程化的NK细胞可以进行异体移植，并实现大规模扩增，由此解决CAR-T治疗中棘手的细胞来源和数量问题。通用NK细胞产品，更像其他成熟的药品种类，而非定制化的个体疗法。

王立群选择道路是iPSC-CAR-NK细胞。而之所以选择这条道路，除了iPSC-CAR-NK可以通用化使用之外，更重要的原因在于iPSC在基因编辑上的便捷性和克隆化，将免疫肿瘤治疗的范围从CAR-T的血液瘤为转向更受关注的实体瘤领域，便于大规模生产。

“我们很难找到某种抗原在某一肿瘤中有100%的表达，且该抗原不在其他正常细胞中表达，使得只能精准识别特定抗原的CAR-T很难杀伤全部肿瘤细胞。实际上，这也是为什么CAR-T在治疗实体瘤中还未能取得较大突破的原因之一。”王立群说，NK细胞因自身具有广谱杀伤性，以NK为基础制成CAR-NK也就可能避免了CAR-T在治疗实体瘤时的异质性问题，而“在将iPSC细胞诱导成NK细胞时，我们可以融入很多不同的基因编辑，使得NK细胞具有更好的杀伤实体瘤的活性”。

对于iPSC细胞衍生的终产品，有因干细胞残留而导致致瘤风险的顾虑，王立群指出：“任何用干细胞衍生出的功能细胞产品中，有干细胞残留以及致瘤的可能性是存在的。我们也在开发中非常关注这个问题。但非常巧合的是，当我们把iPSC细胞衍生分化为NK细胞之后，结果发现NK细胞天然就对残留干细胞有一个杀伤作用。在我们的大量细胞产品中，一点点微量的iPSC残存细胞都被NK细胞杀掉了，这也意味着因干细胞残留导致的肿瘤在iPSC-CAR-NK治疗中发生的可能性极低。”

源头创新，2年进入动物实验

经过基因编辑的iPSC-CAR-NK，不仅解决了通用型问题，更大大提升了治疗实体瘤的可能性。而星奕昂正在沿着这条充满荆棘却前景光明的大道一路疾驰。

2021年6月，王立群辞去了复星凯特CEO一职，下海创业。一个月后，星奕昂就得到了由礼来亚洲基金领投，IDG资本和夏尔巴投资跟投的4000万美元的天使轮融资；两周后，公司开始全面运作：招聘了十几名核心员工，并开启了在上海外高桥自贸壹号生命科学园区研发生产设施的设计和装修；9月，研发实验室建成并投入使用；10月，完成首批iPSC细胞株入库；12月，星奕昂研发生产一体化中心建成并启用……

到了2023年，刚刚两岁的星奕昂已经将CAR-NK产品推进到动物实验阶段。这一速度无疑是惊人的。“动物实验只是NK细胞作为药物面临的第一个严峻挑战。”王立群说，“在体内，对于一个活细胞来说，将产生与体外完全不同的影响。即使完成了动物实验，也很难说就一定能应用于人体。最重要的是，能够尽快上人体临床试验获得验证。”

      “在国内，早就有使用原代NK细胞治疗肿瘤的临床试验，但始终没有一个产品能够成为药物。”王立群眼光独到，“这告诉我们，如果不花力气去改造NK细胞，其本身可能无法达到预期的临床治疗效果。”

在过去1年多时间里，星奕昂团队始终埋头研究“编辑哪个基因，才能提高治疗的效果”。“这需要有科学依据，也需要看各种文献，加上自己的探索精神，才能发现一个真正有效的基因编辑位点。”王立群说，“源头创新就是一个试错的过程。我们每天都在面对困难和不确定性。遇到了挫折或者是困难，没有可以用来参考的解决方法，只能自己找路径和办法。因此，源头创新需要时间，也需要创新者的耐心和恒心。”

拒绝内卷，呼吁搭建公共质检平台

自从免疫肿瘤疗法成为热门之后，国内外大量CAR-T、TCR-T等类似产品正在进入临床或申请排队中，内卷成为行业的一个普遍担忧的现象，而很多产品仅仅是因为适应症不同而进行临床申报，在技术路径和产品创新上并没有值得称道的原创或改进。

“我觉得这是一个企业定位问题。如果一家企业对于临床试验失败特别不能容忍，就会跟在别人后面做同样的适应症，或是做同样的靶点。”王立群说，“如果企业关注的是创新，就不会去做跟别人一样的东西，也就不会有内卷。当然，新的道路总是充满更多的风险。但是一旦做成了，就能给患者带来更大的利益，也能给企业和投资人带来更多的回报。”

让王立群充满信心的是，随着CAR-T产品的成功和政府对于细胞产品的推动，国内上下游产业链正在逐渐完善。

      王立群说：“我们现在有了越来越多的战略合作伙伴，包括培养基、生产设备、生物反应器等。举个例子，过去生物反应器要么是万升级的，这是给抗体制备用的；接下来就是百升级的，这是给病毒制备用的。细胞制备的5-10升级的生物反应器，没有现成的。随着细胞产业的兴起，有设备厂商愿意与我们合作开发这一级别的生物反应器。”

对于政策支持和行业平台，王立群表示：“我呼吁对于细胞治疗产品的质量研究和检测，可以由政府主导，比如上海市生物医药科技发展中心，搭建一个具备资质的质量检测平台，对于细胞产品的安全性，如无菌、无支原体、无内毒素等指标，进行安全评估。这将不需要每家细胞治疗企业都去自建一个检测平台，可以有力推动行业发展。”

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Bio-talk是Bio-forum的子品牌访谈栏目，由上海市生物医药科技发展中心与上海科技倾力打造，旨在深度挖掘生物医药领域科学家、企业家、行业领军人的前沿研究与思想火花，为医药创新注入“科技活水”，推动上海市生物医药行业的创新发展。

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